水皰最常見的原因是反覆摩擦。水皰最常發生在腳跟或腳上，當有人穿新鞋時。當水泡破裂時，會很痛，糖尿病患者需要特別小心地包紮水泡以防止感染。然而，摩擦並不是產生水泡的唯一原因。其他幾種情況也會導致它們的形成。
燙傷可能是水皰的第二常見原因。二度和三度燒傷可能很快起水泡。由於這種類型的燒傷會對皮膚造成損害，通常需要用局部抗生素治療，以防止感染。大面積燒傷需要去看醫生，以幫助消除疼痛和減少感染的風險。
有些病毒會引起水泡。例如，水痘和帶狀皰疹開始形成小水泡，大約一天後破裂，然後開始結痂和結痂。結痂時應注意任何膿的跡象，因為這些可能表明感染。
對引起接觸性皮炎的物質過敏也可能導致水泡。有些人對洗滌劑或清潔劑有明顯的過敏反應，一開始會表現為水泡。可能出現水皰或皮疹，應由醫生進行評估，以排除病毒原因。毒橡樹和常春藤也能在皮疹出現之前引起水泡。
在潮濕地區，由於暴露在高温下，會產生痱子，這也會造成水皰。水泡通常會在一夜之間消退，留下隆起和發炎的皮疹。同樣，直接暴露在陽光下，嚴重的曬傷會使皮膚起泡，就像接觸性燒傷一樣。如果皮膚形成水皰，而太陽照射很少，這可能表明皮膚對太陽敏感。
一些性傳播疾病，如生殖器疣和皰疹，也可能在形成瘙癢皮疹之前形成水皰。生殖器上的水皰應該經常檢查，因為最可能的原因是皰疹，這是一種傳染性很強的疾病。患有皰疹的人需要與任何潛在的性伴侶討論降低風險的問題。
